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    Nature子刊?:CAR-T攻克實體瘤又出新招,70%小鼠的腫瘤完全消除

    發布時間:2021-03-09

    2019年12月17日/醫麥客 eMedClub/--嵌合抗原受體(CAR)T細胞在惡性血液腫瘤中展現出的強大實力,使其成為近年來最有前景的腫瘤免疫療法。迄今為止,全球范圍內已有兩種靶向CD19的CAR-T療法成功上市,用于治療某些B細胞惡性腫瘤。

    隨著12月14日Kite Pharma宣布已向美國FDA遞交KTE-X19(靶向CD19)治療R/R套細胞淋巴瘤(MCL))的BLA,以及在剛結束的ASH2019年會上各研發企業和機構帶來的各類CAR-T候選產品的積極臨床結果,我們即將迎來第二批進入市場的CAR-T細胞產品。但無一例外的是,這些產品依然還是針對的血液腫瘤。


    ASH2019:第二批CAR-T即將進入市場,雙靶點的后續開發為其保駕護航丨醫麥新觀察


    而事實上,根據2019年最新的全球癌癥數據,全球范圍內大約90%的癌癥病例為實體腫瘤,但關于實體瘤的細胞治療臨床試驗卻很少。2019年發表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇名為The global pipeline of cell therapiesfor cancer的綜述的數據就顯示,自1993年開始的所有細胞治療試驗中,只有一半是針對實體瘤,并且大部分集中于黑色素瘤、中樞神經系統腫瘤、以及肝癌上,而發病率較高的前列腺癌、乳腺癌、肺癌等都相對較少。



    實體瘤和血液腫瘤的細胞治療試驗比較(圖片來源:參考出處5)


    一直以來,與血液腫瘤相比,實體瘤的抗原異質性,免疫抑制性微環境,以及厚實的細胞外基質等讓細胞療法難以有效發揮,因此成為細胞療法治療癌癥的主戰場。作為細胞療法的主力軍,CAR-T細胞療法在當下全球范圍內1011款已獲批或正在研發的細胞療法中占比超過了五成,共有568款,超過了剩余療法(譬如TCR-T細胞療法,腫瘤浸潤淋巴細胞療法等)類型的總和。


    ▲2018至2019年全球用于癌癥的細胞療法管線(圖片來源:參考出處5)


    另外,CAR-T細胞的臨床試驗中占主角的也仍然是血液腫瘤,并且CAR-T在血液學環境中的成功尚未轉化為實體腫瘤環境中的顯著水平的客觀臨床反應。但是,CAR-T攻克實體瘤的腳步從未停止過。截至2019年5月,在ClinicalTrials.gov注冊的大約總共510個CAR-T臨床試驗中,160個已完成或正在進行的CAR-T臨床試驗針對實體瘤,其中64%在I期,30%在I/II期,3%在II期,2%是長期隨訪,1%是回顧性研究。



    ▲ 針對實體瘤的CAR-T臨床試驗 (按靶點和階段)(圖片來源:BioDrugs)


    國內,科濟生物醫藥的靶向GPC3的CAR-T細胞產品于今年年初(1月24日)獲得CDE批準臨床試驗,這是我國首個用于治療實體瘤的CAR-T細胞藥物。


    我們知道,對于實體腫瘤,經靜脈注射的CAR-T細胞不僅難以進入腫瘤并以戰勝癌癥所需的數量與腫瘤結合,也難以在腫瘤病灶形成的不利微環境中生存。目前,開發克服免疫抑制性腫瘤環境、腫瘤可及性和浸潤性、以及優化CAR-T功能的方法和技術,是CAR-T領域提高實體腫瘤治療水平的研究焦點。


    神奇金屬薄膜,送CAR-T細胞直達實體瘤


    近日(12月9日),Fred Hutchinson(弗雷德哈欽森) 癌癥研究中心的Matthias Stephan團隊在 Nature Biomedical Engineering 雜志上發表了一項題為“Nitinol thin films functionalized with CAR-T cells for the treatment of solid tumours”的研究,他們成功研制了一種可以將CAR-T細胞直接“空降”至腫瘤組織周圍的金屬網膜。



    該研究成果首次表明,在卵巢癌小鼠臨床前模型中,一塊裝載CAR-T細胞的金屬薄膜能將CAR-T細胞直接“空降”至腫瘤組織周圍,不僅讓腫瘤組織中的CAR-T細胞密度與傳統靜脈注射相比增加232倍,還讓70%小鼠的腫瘤完全消除。


    事實上,“空降”CAR-T的想法此前早已有研究團隊嘗試過,他們將CAR-T細胞植入水凝膠、纖維蛋白基質、細胞外基質等成分制成的支架中,直接植入到腫瘤周圍,然而這些方法都沒有取得成功。


    此次研究中,Stephan團隊選擇了一種全新的載體——金屬網膜。他們選擇用于修復骨折、矯正牙齒和防止動脈阻塞的金屬——鎳鈦,鎳鈦具有超彈性、不受磁共振成像診斷干擾等獨特性能,已成為開發新型醫療器械如支架、神經血管分流器以及心臟瓣膜等的重要材料。然后通過磁控濺射技術(magnetron sputtering)制備出了結構分辨率高,生物相容性好、制作成本較為廉價的鎳鈦薄膜。


    ▲ 圖片來源于:參考出處3


    這種幾近半透明的鎳鈦薄膜由Monarch Biosciences公司制作,可以安全地植入人體內,其厚度為10微米,大約比人的頭發的平均厚度薄7倍。該公司也為這一項目提供了資金。


    Stephan博士和他的同事們表示:“我們需要找到一種適合T細胞的薄膜圖案結構。這種圖案結構空間需要足夠小,保證細胞不會落入縫隙之間,但也不要太小,這樣會使T細胞感到太擁擠而無法移動?!痹谶@個基礎上,他們發現一個類似迷宮自上而下視圖的直線圖案結構最適合裝載T細胞。



    ▲ 圖片來源于:參考出處2


    若要達到治療腫瘤的目的,CAR-T細胞能透過薄膜移至腫瘤周圍并且觸發它們快速擴增是關鍵。因此,研究人員在鎳鈦薄膜上涂上了纖維蛋白和刺激分子(CD3、CD28和CD137)。該纖維蛋白是一種存在于血液中的纖維蛋白,為T細胞提供爬行需要的“手柄”,刺激分子則模擬T細胞接收的信號,使其快速擴增。


    Stephan博士表示:“這不僅僅是一個被動的遞送裝置,還是一個釋放平臺,可以觸發CAR-T細胞的擴增,從而克服腫瘤對免疫細胞的防御?!?/span>




    ▲ Matthias Stephan博士(圖片來源于:參考出處3)


    研究人員在這種薄膜中植入靶向卵巢癌細胞標志物ROR1的CAR-T細胞,將這些CAR-T細胞置于薄膜的兩側,它們隨之被吸收到材料中。“這就像兩邊都涂上果醬的面包片。金屬膜就是面包,我們把CAR-T細胞放在面包的兩邊,然后它們浸透到面包中間?!?/span>Stephan博士說。

    然后,利用建立的卵巢癌實驗室模型,研究人員將載有CAR-T細胞的薄膜植入腫瘤,CAR-T細胞移出薄膜并被吸引到腫瘤附近,在植入物的刺激下在腫瘤部位顯著增殖。相比傳統的靜脈注射方式,通過薄膜植入的腫瘤組織中CAR-T細胞密度高了232倍。




    ▲ 圖片來源于:參考出處1


    并且,10天內,所有小鼠的腫瘤都消失了,在20天內,70%的小鼠保持無瘤狀態,平均存活時間達80天,比未經治療的對照組提高2.7倍。 同時,在實驗過程中,這種金屬薄膜安全可靠,周圍的組織或器官也沒有出現壞死。


    ▲ 圖片來源于:參考出處1


    雖然這項技術轉化為臨床應用還需要經過進一步實驗研究,如果在更多的研究和臨床試驗中得以驗證,未來或許只需要植入一小片金屬薄片,就可以有效控制胰腺癌、乳腺癌等腫瘤的生長。同時,研究人員也正在嘗試形成管狀的薄膜浸透CAR-T細胞,用于導致氣道或消化系統阻塞的癌癥,如肺癌、胰腺癌或食管癌等。



    ▲ 圖片來源于:參考出處2

    近年來,科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的方法來克服實體瘤障礙,并采用優化策略用于針對這些特定適應癥的CAR-T療法。我們期待著,越來越多的臨床前/臨床數據能拼湊成一幅完整的拼圖,展示CAR-T治療實體瘤的真實能力。


    參考出處
    1.https://www.nature.com/articles/s41551-019-0486-0
    2.https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/12/stephan-thin-film-stent-immunotherapy.html
    3.https://www.fredhutch.org/en/news/releases/2019/11/scientists-show-thin-metal-mesh-loaded-with-t-cells-shrinks-solid-tumors.html
    4.https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40259-019-00368-z
    5.doi: 10.1038/d41573-019-00090-z
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