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    Nature:CAR-T又有新用途,這次是逆轉細胞衰老相關疾病

    發布時間:2021-03-09

    轉載自生物探索 / 嵌合抗原受體(CAR)T細胞的出現,已經改變了難治性血液癌癥的治療方法。這些經過基因工程改造的免疫細胞可以精確地尋找并摧毀癌細胞?,F在,美國紀念斯隆?凱特琳紀念堂(Sloan Kettering)的科學家正在挖掘CAR-T細胞的新用途,將它們用于逆轉由衰老引起的疾病。這種疾病的范圍很廣,例如纖維化肝病、動脈粥樣硬化和糖尿病等。相關研究結果發表在最新一期《Nature》雜志上。


    https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9

    衰老是一種組織中的慢性“警報狀態”。進入衰老,意味著細胞周期的停止,阻止老化、受損或癌前細胞(premalignant cells)分裂。衰老細胞分泌一系列復雜的因子,這些因子可驅動稱為衰老相關分泌表型(SASP)的反應。SASP發出“幫助我”信號,“喚醒”免疫系統的T細胞和NK細胞,促進衰老細胞的清除。在這些情況下,衰老是暫時的,有利于有機體。

    然而,衰老是一把雙刃劍。當衰老細胞滯留時,它們會促進慢性炎癥,進而導致與年齡相關的疾病,例如動脈粥樣硬化、癌癥和纖維化。因此,靶向消除衰老細胞已成為一種有前途的治療思路,美國紀念斯隆?凱特琳紀念堂的研究人員證實了這一想法的可行性。


    CAR T細胞可用于去除衰老細胞

    具體來說,為了找到針對衰老細胞的抗原,研究人員分析了人類和小鼠衰老細胞中發現的跨膜蛋白的表達,結果發現了尿激酶型纖溶酶原激活受體(uPAR)。對先前發表的關于人類組織中蛋白和RNA表達的數據進行的檢查顯示,uPAR要么未被檢測到,要么在人體的大部分器官(包括中樞神經系統、心臟和肝臟)中以低水平存在。然而,研究人員最新發現,uPAR在體內和體外衰老細胞中都有高表達。有趣的是,缺乏跨膜區域的一種可溶性uPAR (suPAR)是SASP反應期間分泌的一種成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的標志,包括糖尿病和腎病。

    隨后,研究人員設計了靶向uPAR的CAR-T細胞,并在幾種與衰老相關的疾?。òò┌Y和肝纖維化)的小鼠模型中對其進行了測試。結果發現,靶向uPAR的CAR T細胞治療消除了肝癌和肺癌小鼠模型中的衰老細胞。同樣,當與先前證明可誘導這種癌癥類型衰老的藥物(Navitoclax)一起使用時,CAR T細胞可改善肺癌小鼠模型的存活率。

    該團隊的下一步將是確定uPAR定向的CAR T細胞是否可以有效抵抗其他與衰老相關的疾病,包括動脈粥樣硬化,糖尿病和骨關節炎。最終,他們希望開發出可用于人類的細胞。


    參考資料:

    [1] T cells engineered to target senescence.

    [2] CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases.

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